先秦时期，汉中地区在传说和史料中皆有部分涉及，但由于年代久远，均无法查证。《尚书·禹贡》中所谓“梁州”、《史记》中“褒国”皆被认为是汉中地区在史料和传说中的体现。南郑之名，，可上溯至公元前771年。《水经注》载：“南郑之号，始于郑桓公。桓公死于犬戎，其民南奔，故以南郑称。”但此说史家存疑。战国中期，南郑是秦蜀争夺的要地。秦厉公26年（前451年），左庶长修筑南郑城。
秦朝时设汉中郡，郡治南郑，在今天汉中市汉台区。为秦36郡之一，秦朝末年，各股政治势力角逐中国大地，鸿门宴之后，刘邦向项羽称臣，项羽封其为汉王，《史记》中记载，刘邦颇为失落，谋士萧何劝慰：“语曰‘天汉’，其称甚美”。刘邦在汉中时期韬光养晦，采用张良“明修栈道，暗度陈仓”的策略，拜韩信为大将，后突袭拿下三秦地区，和项羽一争高低，史称“楚汉之争”。
刘邦最终取得军事胜利，因其原封地在汉中，称汉王，故迁都长安并建立中央统一封建王朝后，称汉朝，刘邦亦称作汉高祖”。今日中国“汉族”即得名于汉朝，汉中乃中华..称号的古发源地，并留下大量汉朝时期文物古迹，如拜将坛（刘邦拜韩信处）、古汉台、栈道等。西汉武帝时期，城固人张骞出使西域，成为丝绸之路兴起的标志事件。
