作者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
9月下旬，CSCO年会于厦门国际会议中心盛大召开。在肺癌免疫治疗专场中，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授分享了专题：如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效。随着纳武利尤单抗获批用于EGFR/ALK阴性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗，这一专题解读似乎来得十分应景。
十多年来，随着靶向治疗及其他治疗手段的进步，NSCLC的总体生存状况得到了一定提升。美国SEER数据库最新数据显示[1]，NSCLC总体5年生存率达到了18.6%，但对于发生远处转移的晚期NSCLC患者，5年生存率仍然仅有4.7%。
而免疫治疗出现后，这一局面被打破，晚期NSCLC的5年生存率首次提高到了16%[2]，相比4.7%翻了近三倍。不同于直接杀伤肿瘤细胞的传统肿瘤治疗手段，免疫检查点抑制剂是利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤。
一方面，抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原，随时间不短增强和扩大。
另一方面，随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。即使在原始抗原刺激不存在时，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。
尽管免疫治疗相比传统疗法，显著改善了患者的总生存状况，但仍然有一个问题不可回避，即免疫检查点抑制剂单药总体响应率偏低。
图1
从上面这张图我们看到，除了Keynote 024研究中，帕博利珠单抗在PD-L1表达率≥50%的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到了44.8%，其余研究中，免疫检查点抑制剂的ORR几乎都徘徊在20%以下。
那么，该如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效呢？
一
利用生物标记物精准识别获益人群
免疫治疗中生物标记物（biomarker）的概念，尽管被提出不过两三年，但已经渐渐为大家所熟知，包括PD-L1、TMB、CD8+ T细胞密度、TCR序列分析等，但需要指出的是，任何单一的生物标记物用于指导免疫治疗均具有局限性，“多重”生物标记物是未来的发展方向。
PD-L1
PD-L1的表达是最为大家熟知的免疫治疗biomarker之一，下面这张表回顾性地总结了CheckMate 017[3]、CheckMate 057[3]、Keynote 010[4]、OAK[5]研究中，PD-1/PD-L1单抗二线治疗晚期NSCLC基于PD-L1表达的总生存（OS）数据。
图2
可以发现，在非鳞状NSCLC中，PD-L1表达率越高，患者OS获益越显著；而在鳞状NSCLC中，PD-L1表达率似乎对患者OS获益指导意义不强，仍需要寻找新的biomarker。
肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是另一个广受关注的biomarker。下图中，2015年发表于Science的研究和2017年发表于NEJM的CheckMate 026研究[6]分别探讨了TMB与免疫治疗疗效之间的关系。
图3
